published: 2014/ 07/ 13, nature
https://doi.org/10.1038/nature13490
＊정의
LLC: 루이스 폐 암종(Lewis lung carcinoma)
B16 cell: 흑색종 암세포
Vegf: vascular endothelial growth factor = 혈관 내피 성장 인자
Arg 1: arginase 1
PM: 복막 대식세포
TAM: 종양 관련 대식세포
M2: 대식세포 종류
AO : 다른 세포(종양 X)
＊배경
: Macrophages는 조직 항상성 유지에 중요한 역할을 한다.
TAM도 정상 대식세포와 비슷하게 종양 조직의 항상성 유지에 중요한 역할을 한다.
대식세포에 의해 아르기나아제(Arg1)의 젖산 유도가 발현되면 이는 종양 성장에 중요한 역할을 한다.
이러한 젖산 효과가 HIF 1a에 의해 매개된다.
fig.1
대식세포(TAM)가 Vegf, Arg1을 상향 조절하여
tumor의 성장을 지원하고 신생혈관화를 유도하여 cancer cell에 기질을 제공한다.
이 figure에서는 종양세포가 대식세포의 모집과 기능적 양극화를 TAM으로 유도함을 나타내는 그림이다.
fig.2
여기서 DMEM은 제어 매체로 작용한다.
가용성 종양 조절 factor는 HIF-1a를 통해 Vegf와 Arg1을 유도함을 알 수 있다.
이는 fig. c,d,e,f를 통해 알 수 있다.
WT보다 HIF 1a의 상황에서 Vegf, Arg1 수치가 모두 높은 걸 알 수 있다.
fig.3
fig.3c에서는 PKM2 발현수준과 젖산 생산이 악성 종양과 상관관계가 있음을 알 수 있다.
B16, LLC의 그래프가 이를 나타낸다.
fig.3d에서는 Vegf의 유도와 젖산 양의 관계를 알 수 있다.
fig.3g, h에서는 결핍 cell(hypoxia)에서 젖산을 자극해도 Vegf가 상향조절되지 않는다.
=젖산의 유전자 유도가 HIF1a에 의존적임을 알 수 있다.
fig.4
젖산이 골수 유도 cell에서 M2 마커 Fiz1, Mgl1, Mgl2를 유도함을 알 수 있다.
TAM의 Fiz1, Mgl1, Mgl2 발현이 M2 유사 프로필을 갖는다.
fig.4f에서는 PKM2 의존적 젖산 생산이 TAM 양극화에 중요한 역할을 하고 있음을 알 수 있다.
fig.4e에서는 IL-4, IL-13의 사이토카인 신호전달이 TAM M2 표현형에 중요하지 않다는 것을 알 수 있다.
= IL4, IL13가 필요 없는 HIF-1a 매개 M2 경로가 존재함을 알 수 있다.
보조 그림
j에서는 산성 pH가 HIF-1a를 안정화시키지 못한다는 것을 알 수 있다.(무독성 조건에서)
a, b에서는 M1이 대사 활성 갈색 지방조직, 근육, 심장이 우세한 아이소포름이고
M2는 종양 cell line이 우세한 아이소포름임을 알 수 있다.
a, b에서는 저산소 환경(hypoxia)에서 Vegf발현이 6시간이 최대, Arg1은 24시간이 최대임을 알 수 있다.
＊결론
종양 세포 유래 젖산이 TAM 편광의 몇 가지 주요 특징의 유도와 종양 성장의 후속 촉진에 중요한 신호 역할을 한다.
젖산의 특징들은 TAM에서 Vegf, Arg1 및 다른 M2 관련 유전자를 유도하는 능력을 설명할 수 있다.
종양 세포와 대식세포 사이의 통신에 여러 신호가 관련되어 있다고 기대한다.
종양이 정상적인 조직 성장의 비정상적이고 과장된 버전을 나타내기 때문에,
TAM의 역할은 정상적인 조직 유지 및 보수에서 대식세포의 역할을 반영한다.
