published: 2018, Noember 23
nature, https://rdcu.be/dixxO
＊정의
pancreatic cancer : 췌장암
PDAC : 췌장 도관 선암종(췌장암 가장 흔한 종류), 종양 미세 환경 형성
CDKN2A, TP53, SMAD4 : 종양 억제 유전자의 돌연변이
IC 50: 기존 물질을 일정 시간 동안 노출시켰을 때, 세포 생존율을 50%까지 감소시키는데 필요한 농도, 용량
AZD8330 : MEK 억제제
ECAR : 세포 외 산성화율
DHODH : 디히드로오로테이트를 오로테이트로 변환할 수 있도록 하는 피리미딘 생합성 경로의 효소
＊배경
: cancer cell은 세포 증식을 위해 energy와 뉴클레오티드가 많이 필요하다.
normal pathway에서 원하는 matabolite를 얻기 어렵기 때문에 cancer은 새로운 경로를 찾는데,
KRAS는 MAPK 의존성 신호전달 경로를 활성화시켜 MYC 상향 조절하고 RPIA전사를 유도하여 뉴클레오티드 생합성을 유발한다.
fig. 1
KRAS 고갈에 대한 차등 반응에 대한 내용이다.
fig.1에서 RPIA가 비산화성 PPP에서 발암성 KRAS downstream에 MYC 조절 유전자임을 알 수 있다.
fig.2
fig.2-a는 KRAS가 감소하면 ERK 인산화도 감소함을 western blot을 통해 보여준다.
fig.2d는 16시간동안 AZD83330(MEK 억제제) 처리한 인간의 PDAC cell 결과이다.
민감 cell line은 저항 cell line 보다 RPIA 감소가 크다.
fig.3
AZD 처리를 하는 경우, 저항 cell과 민감 cell 모두 대사산물이 감소하는 모습을 보여줬다.
또한, AZD 처리 72시간 후에 두 세포 모두 뉴클레오티드 합성이 낮아지는 모습을 보였다.
fig.4
KRAS 저항 매개자로서의 MCY 역할을 보여주는 figure이다.
MYC 고갈은 저항성과 민감성 모두 성장을 저해시킨 것을 확인할 수 있다.
또한, RPIA의 RNA, protein 수준 모두 감소시켰다.
fig.5,6은 억제 반응을 통한 치료방법애 대한 연구 결과이다.
BQ에서 tumor가 감소함을 알 수 있다.
＊더 공부해야 할 것
: mutant KRAS cell line에 의존성과 독립성 KRAS로 나뉠 수 있는데, 더 깊은 내용 공부하기
DHODH 효소에 대하여
암의 대사 경로에 대한 전반적인 내용
