[약제학 실험] 과립제 만들기 (1)

Method

① PVP 6 g에 70% 에탄올 44 g을 가해 결합액을 제조한다. (12% w/w)

② MCC 15 g, Lactose hydrate 10 g, 탄산수소나트륨 2.5 g, PVP 1.0 g, Crospovidone 0.3 g, Mg-stearate 0.15 g을 칭량 하여 막자사발에 넣는다. (용량이 큰 순서대로 넣는다.)

③ 칭량한 원료를 반씩 나누어 막자사발로 5분 이상 갈아준 후 비닐백에 넣는다.

④ 비닐백 안에서 고체원료를 가볍게 Deagglomeration 시키고 흔들며 1분간 mixing 한다.

⑤ 비닐백에 빈 공간을 만들고

     1) ①에서 제조한 결합액 약 6 mL을 피펫을 이용해 비닐백 속 혼합물에 고르게 투입한다.

         (결합액은 수차례에 거쳐 나눠서 분주하며 넣고 가볍게 섞기를 반복)

    2) 비닐백 내부를 흔들거나 손으로 비벼 5분간 균질하게 연합한다.

       (포슬포슬한 과립이 될 수 있도록 결합액 양을 가감한다.)

⑥ 바닥에 A4용지를 깔고, 제조한 연합물을 850 µm 체망 (20호체)을 이용해 숟가락으로 힘주어 눌러 망을 통과시켜 조립물을 제조한다.

⑦ 건조 전 과립 2 g을 수분량 측정기를 이용하여 함습량을 측정한다.

⑧ 조립물을 알루미늄 포일에 옮겨 담고 겉면에 Labeling 하여 60도 건조오븐에서 15분 동안 건조한다. (1차 건조)

⑨ 건조시킨 과립 2 g을 수분량 측정기를 이용하여 함습량을 측정한다.

⑩ 나머지 과립은 overnight 건조한다.

⑪ 건조 완료된 과립은 50 mL falcon tube를 이용하여 naming 후 보관한다.

 

<사진>

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-결과

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-Discussion

이번 실험은 건조오븐 분석법을 이용하여 과립제의 최적 함습량을 예측하는 실험이다. 과립제는 대한민국 약전에 “의약품을 입상으로 만든 제제”로 정의하고 있다. 주성분을 그대로 또는 다른 첨가제를 넣어 균질한 상태로 혼합하고 입상을 만들고 입자를 고르게 한 것이라고 기술된다. 실험에서 주성분(API)은 탄산수소나트륨으로 API에 부형제나 붕해제 등을 넣어 혼합하여 과립제를 만들었다. 과립제는 산제에 비해 유동성이 높고 비산성이 낮으며 보존성이 좋다는 장점이 있다.

 

실험에 사용한 전체 과립의 무게는 35.33 g이고, 1차 건조(15분) 후 과립의 무게는 22.97 g이다. 2차 건조(overnight) 후 과립의 무게는 18.89 g이다. 건조오븐을 이용하여 수분을 증발시켰기에 점차 무게가 감소하는 것을 볼 수 있다. 건조 전 과립의 함습량은 14.18 m%이지만 1차 건조 후 함습량은 10.79 m%로 15분 건조 후 3.39 m% 감소한 것을 알 수 있 다. Overnight 후 함습량은 7.62 m%로 건조 전보다 6.56 m% 감소한 것을 알 수 있다. 이런 함습량은 분말의 부착성과 응집성에 영향을 준다. 분말의 함습량이 증가하면 부착성과 응집성이 증가하기 때문에 유동 성이 불량해진다. 이런 유동성을 개선하기 위해 건조 과정을 거치는 것이다. 따라서 건조 전 과립보다 건조 후 과립의 유동성이 좋아질 것으로 예측된다.

 

시판되는 과립제의 수율은 90% 이상이 이상적인 것으로 판단한다. 실험결과인 65%의 수율은 상대적으로 낮은 편으로 볼 수 있다. 따라서 과립제의 수율을 높이기 위한 개선 방안은 ① 결합제의 농도나 종류 최적화 ② 원료와 결합제를 섞는 시간과 방법 바꾸기(혼합이 불충분하거나 과도할 경우 수율이 낮아질 수 있음) ③ 건조 조건 개선 (건조 시간이 너무 길거나 짧으면 과립의 품질에 영향을 줄 수 있음) 등이 있다.

 

습식 과립법에서 “적절한 습윤”은 과립이 잘 형성되도록 원료에 결합제를 첨가하여 적당한 수분 함량을 유지하는 상태를 의 미한다. 실험과정에서 비닐백에 넣어 결합액을 천천히 첨가했을 때, 비닐백에 힘을 가하면 덩어리가 형성되고 다시 흔들면 과 립이 부서지는 모습을 보였다. 이렇게 과립이 쉽게 형성되는 상태가 적절한 습윤을 지닌 과립이라고 생각된다. 또한, 원료가 균일하게 습윤 되어있어야 과립이 일정하게 형성된다. 이를 위해 결합제를 원료에 투여하고 5분간 mixing을 진행하여 균일하게 습윤된 일정한 과립이 관찰되었다.

 

-최종 건조시간 유추

경험적인 부분으로 과립제의 이상적 함습도는 2-5%라 한다. 이를 생각하여 최종 건조시간을 유추해보자. PVP의 용매로 70% ethanol를 사용했기 때문에 건조 시 에탄올이 휘발성이 높아 먼저 증발하고 잔류 수분 제거에는 시간이 걸리게 된다. 용매로 에탄올을 사용했기 때문에 초기 건조 3-4시간 동안 에탄올이 증발했을 것으로 생각된다. 또한, 1차 건조 의 함습량은 10.79 m%였다. 따라서 1차 건조시에는 충분히 건조되지 않았다고 유추할 수 있다.

 

2차 건조는 overnight 건조(대략 21시간)했을 때, 함습량은 7.62 m%였다. 함습량에서 부형제의 특성을 고려해 봐야 한다. MCC와 Lactose hydrate는 수분을 흡수하고 보유할 수 있는 능력이 있다. 특히 Lactose hydrate는 수화 상태에서 물을 함유하고 있기 때문에 건조 시간이 더 소요된다. 따라서 경험적인 과립제의 이상적 함습도에 도달하기 위해서는 건조 시간을 더 증가할 필요가 있다.

 

그러나 실제로 과립을 관찰했을 때, 힘을 주었을 때, 덩어리가 형성되고 흔들면 과립이 부서지는 모습을 보였다. 이는 “적절한 습윤”에 적합한 상태이다. 따라서 overnight 건조 시간이 적절했다고 판단한다. 따라서 적절한 습윤을 갖는 과립제를 제조하기 위해 21-22시간을 소요해야 한다.